پایان نامه دکترای داروسازی : استفاده از تکنیک پراکندگی جامد جهت بهبود محلولیت داروی آزیترومایسین

سایت دیجی لود سری جدیدی از پایان نامه های رشته های پزشکی در مقطع دکترای حرفه ای را برای دانلود کاربران عزیز قرار میدهد. توجه نمایید برای راحتی شما کاربران گرامی تمامی رساله ها در فرمت  Word و قابل ویرایش هستند. در ادامه پایان نامه دکترای حرفه ای ”  استفاده از تکنیک پراکندگی جامد جهت بهبود محلولیت داروی آزیترومایسین ”  رشته داروسازی  با فرمت Word  و در 232 صفحه تقدیم کاربران میگردد.

چکیده پایان نامه استفاده از تکنیک پراکندگی جامد جهت بهبود محلولیت داروی آزیترومایسین :

آزيترومايسين یک آنتي بيوتيک، از گروه ماکرولید ها است که در درمان برخی عفونت های باکتریایی مانند عفونت های دستگاه تنفسی، گوش میانی، پوست، گلو و عفونت های بیمارستانی و کلامیدیایی استفاده می شود. این دارو هم اکنون جزء پرمصرف‌ترین آنتی‌بیوتیک‌های جهان بشمار می رود. آزیترومایسین محلولیت بسیار کمی در آب دارد و لذا از فراهمی زیستی پایینی برخوردار است. به منظور افزایش محلولیت و سرعت انحلال و به تبع آن افزایش فراهمی زیستی داروهای بسیار کم محلول از تکنیک های زیادی می توان بهره گرفت. از جمله این روش ها می توان به پراکندگی جامد (Solid Dispersion) اشاره نمود. پراكندگي جامد به پراكندگي يك يا چند ماده مؤثره در يك حامل خنثي اطلاق مي شود که يكي از راهكارهاي افزايش محلولیت و سرعت انحلال محسوب مي شود.

هدف از انجام مطالعه حاضر بهبود خصوصيات فيزيكوشيميايي و افزایش محلولیت و سرعت انحلال آزیترومایسین با استفاده از سیستم های پراكندگي هاي جامد است. بدين منظور سيستم هاي پراكندگي جامد دوتايي با استفاده از دارو و پنج وزن مولكولي مختلف PEG شامل

(PEG 20000 ,PEG 12000 ,PEG 8000 ,PEG 6000 ,PEG 4000) و سوربیتول با نسبت هاي مختلف به روش تبخير حلال تهيه شد. در مرحله بعد از نمونه منتخب سیستم های دوتایی، سيستم هاي سه تايي به كمك سورفكتانت هایPoloxamer 407  و SLS شامل (دارو : پلیمر : سورفکتانت)، با نسبت هاي مختلف باز هم به کمک روش تبخير حلال تهيه شد و محلولیت اشباع و سرعت انحلال دارو از كليه نمونه ها مورد مطالعه قرار گرفت. همچنين پودر اوليه دارو و نمونه هاي منتخب تهيه شده تحت آزمايش هاي مختلف از جمله طيف سنجي مادون قرمز (IR)، آناليز حرارتي (DSC)، تفرق اشعه X (XRD) و بررسی تصاویر میکروسکوپ الکترونی (SEM) قرار گرفتند.

براساس نتايج بدست آمده با هر پنج وزن مولكولي PEG و قند مورد مطالعه، محلوليت و سرعت انحلال آزیترومایسین در سيستم هاي پراكندگي جامد دوتايي در مقايسه با داروي اوليه و مخلوط فيزيكي مربوطه به صورت معنی داری افزايش یافت. در اين ميان نمونه هاي تهيه شده با استفاده PEG نتايج بهتري از خود نشان دادند به طوری که بیشترین محلولیت را فرمولاسیون Azithromycin : PEG 6000 با نسبت وزني (1:7) داشت و بهترين محلولیت و سرعت انحلال مربوط به همین نمونه بود. اگر چه كليه نمونه هاي پراكندگي جامد سه تايي محلولیت و سرعت انحلال آزیترومایسین را باز هم بهبود بخشيدند، اما بهترين نتيجه با استفاده از سيستم سه تايي حاوي (Azithromycin : PEG 6000 : SLS) با نسبت وزنی (1:5:2)  بدست آمد .بر اساس نتايج مطالعات آناليز حرارتي و طيف سنجي مادون قرمز، حامل و دارو در طي فرآيند تهيه تحت تأثير تغييرات ساختماني قرار نگرفته و واكنش شيميايي ميان آنها صورت نپذيرفته است.

مطالعات تفرق اشعه X نشان داد احتمالاً بخشي از دارو در توده سيستمهاي پراكندگي جامد به صورت آمورف درآمده و از درصد کریستالینیتی آن کاسته شده است. تصاویر میکروسکوپ الکترونی نیز نشان داد که در حضور مقادیر بالای پلیمر شبکه ای ماتریسی ذرات دارو را احاطه کرده است اما در غلظت های پایین پلیمر هنوز کریستال های دارو به چشم می خورند. ولي در کل دليل اصلي بهبود سرعت انحلال، كاهش اندازه ذره اي، كاهش تجمع ذرات دارو و افزايش محلوليت آن در حضور حامل هاي هيدروفيل ارزيابي مي گردد.

در مجموع مي توان اذعان نمود كه استفاده از روش پراكندگي جامد تكنيك مناسبي جهت بهبود محلولیت و سرعت انحلال آزیترومایسین  بوده و كاربرد حامل هاي مناسب به ويژه سورفكتانت ها مي تواند تأثير مثبتي در اين راستا داشته باشد.

فهرست

 چكيده فارسي

اختصارات و شاخص ها…….. ض

پیشگفتار…………….. ظ

اهداف………………. ف

بخش اول : مباحث تئوري

فصل اول : مروري بر سيستم هاي پراكندگي جامد و پدیده انحلال

1-1- مقدمه………. 1

1-2- تئوري هاي انحلال……… 3

1-2-1- تئوري فيلم…….. 4

1-3- عوامل مؤثر بر سرعت انحلال……. 6

1-3-1- مساحت سطحي و اندازه ذره اي………. 6

1-3-2- محلوليت……… 7

1-3-2-1- درجه حرارت……………. 8

1-3-2-2- ساختمان مولكولي ماده حل شونده…………… 9

1-3-2-3- ماهيت حلال…………… 9

1-3-2-4- شكل بلوري ذرات……….. 10

1-3-2-5- اندازه ذرات جامد……….. 11

1-3-2-6- pH محيط…………… 13

1-3-2-7- تشكيل كمپلكس………….. 14

1-3-2-8- عوامل وابسته به بيمار……………. 14

1-3-2-9- قطبیت……………………. 14

1-4- سیستم طبقه بندی Biopharmaceutics……………..

1-5- روشهاي بهبود انحلال…………………… 18

1-6- پراکندگی جامد…………. 21

1-6-1- توسعه سیستم های پراکندگی جامد………. 23

1-6-1-1- نسل اول پراکندگی های جامد…………… 23

1-6-1-2- نسل دوم پراکندگی های جامد…………. 24

1-6-1-3- نسل سوم پراکندگی های جامد……………….. 24

1-6-2- انواع پراکندگی های جامد………………….. 25

1-6-2-1- ترکیبات اوتکتیک ساده………. 28

1-6-2-2- محلول های جامد…………. 30

1-6-2-2-1- محلول های جامد پیوسته…… 31

1-6-2-2-2- محلول های جامد غیر پیوسته…….. 31

1-6-2-2-3- محلول های جامد جانشینی………… 33

1-6-2-2-4- محلول های جامد نفوذی یا جامد بلورین درون شبکه ای…………… 33

1-6-2-2-5- محلول های جامد آمورف………….. 34

1-6-2-3- محلول های شیشه و سوسپانسیون های شیشه ای…………. 36

ب

1-6-2-4- تشکیل کمپلکس……. 37

1-6-2-5- تشکیل رسوب آمورف…………… 37

1-6-3- روش های ساخت سیستمهای پراکندگی جامد……. 38

1-6-3-1- روش ذوب شدن (هم ذوبی)……….. 39

1-6-3-2- روش تبخیر حلال……………. 40

1-6-3-3- روش حلال ذوب شونده………….. 41

1-6-3-4- روش اکستروژن مذاب………….. 42

1-6-3-5- فرآیند انباشتگی مذاب……………….. 43

1-6-3-6- روش لیوفیلیزاسیون (فريزدرايينگ يا خشك كردن انجمادي)…………….. 44

1-6-3-7- استفاده از سورفکتانت……. 45

1-6-3-8- روش الکترواسپین………………. 45

1-6-3-9- تکنولوژی سیال فوق بحرانی…………. 48

1-6-3-9-1- انبساط سريع سيال فوق بحراني(RESS)……. 50

1-6-3-9-2- فرايند آنتي‌حلال فوق بحراني(SAS)…………… 50

1-6-4- حامل های مورد استفاده در سیستم های پراکندگی جامد………….. 51

1-6-5- طبقه بندی حلال ها……………. 53

1-6-6- روشهای دستگاهی برای شناسایی و آنالیز سیستمهای پراکنده جامد………….. 55

1-6-7- تکنیکهایی جهت تشخیص بر هم کنش و رفتار مولکولی سیستم های پراکنده جامد………….. 55

1-6-7-1- ارزیابی امتزاج حامل – دارو (Drug–Carrier Miscibility)…………… 55

1-6-7-2- ارزیابی برهم کنش دارو – حامل (Drug Carrier Interactions)………….. 56

1-6-7-3- ارزیابی ساختار فیزیکی (Physical Structure)……. 56

1-6-7-4- ارزیابی خواص سطحی (Surface Properties)………. 56

1-6-7-5- تعیین محتوای آمورف (Amorphous Content)……………… 56

1-6-7-6- ارزیابی پایداری (Stability)……….. 57

1-6-7-7- ارزیابی محلولیت (Dissolution Enhancemen)………….. 57

1-6-8- ویژگی های سیستمهای پراکندگی جامد……………. 57

فصل دوم : آزیترومایسین  

2-1- مقدمه……….. 60

2-2- خصوصيات فيزيكوشيميايي….. 60

2-3- فارماکوکینتیک – دینامیک، مکانیسم اثر…………. 62

2-4- متابولیسم………. 63

2-5- چگونگی مصرف……….. 63

2-6- مسمومیت و درمان…………. 64

2-7- موارد منع مصرف و احتیاط………… 65

2-8- عوارض جانبی…….. 65

2-9- تداخلات دارویی……… 66

2-10- اشکال دارویی…………. 67

بخش دوم : مباحث علمي

فصل سوم : مواد و روش ها

3-1- مواد مورد استفاده……… 70

3-2- دستگاه ها و وسايل مورد استفاده……. 71

3-3- خصوصيات مواد جانبي مورد استفاده……….. 72

3-3-1- پلي اتيلن گلايكول (PEG)…………… 72

3-3-2- سوربیتول (Sorbitol)……………… 73

3-3-3- پلوکسامر(Poloxamer) ………… 74

3-3-4- سديم لوريل سولفات (SLS) ……… 75

3-4- روش ها…….. 77

3-4-1- آزمايش هاي صورت گرفته بر روي ماده اوليه آزیترومایسین……. 77

3-4-2- تهيه پراكندگي هاي جامد آزیترومایسین……………. 77

3-4-3- تهيه مخلوط هاي فيزيكي آزیترومایسین………….. 79

3-4-4- ارزيابي خصوصيات فيزيكي پراكندگي هاي جامد و مخلوط هاي فيزيكي…………………….. 79

3-4-4-1- آزمون محلولیت وآزمون سرعت انحلال……………………… 80

3-4-4-1-1- آزمون محلولیت……….. 82

3-4-4-1-2- بررسی سرعت انحلال دارو از نمونه های تهیه شده…………… 84

3-4-4-2- طیف سنجی مادون قرمز (IR)………. 85

3-4-4-3- آنالیز حرارتی (DSC)…………. 86

3-4-4-4- تفرق اشعه (XRD) X…………….. 86

3-4-4-5- میکروسکوپ الکترونی روبشی (SEM)………… 87

فصل چهارم : بحث و نتايج

4-1- مقدمه……… 89

4-2- نتايج حاصل از بررسي خواص فيزيكي ماده اوليه آزیترومایسین……… 89

4-2-1- آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین…….. 89

4-2-2- آزمون سرعت انحلال آزیترومایسین…………. 90

4-2-3- طیف IR آزیترومایسین……….. 90

4-2-4- ترموگرام DSC آزیترومایسین………….. 92

4-2-5- طیف XRD آزیترومایسین…………… 93

4-2-6- تصاویرSEM آزیترومایسین……………….. 95

4-3- بررسی خصوصیات فیزیکی نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی در سیستم های دوتایی (دارو : حامل) 99

4-3-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی های جامد دوتایی متشکل از آزیترومایسین، گریدهای مختلف PEG و سوربیتول………… 99

4-3-1-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 4000……

4-3-1-2- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 6000…..

4-3-1-3- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 8000………

4-3-1-4- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 12000…….

4-3-1-5- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 20000..

4-3-1-6- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و سوربیتول    107

4-3-1-7- بررسی کلی نتایج آزمون محلولیت اشباع سیستم های دوتایی (دارو : حامل)………….. 108

4-3-1-8- بررسی نتایج آزمون محلولیت فازی سیستم های دوتایی (دارو : حامل)…………….. 110

4-3-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی های جامد دوتایی متشکل از آزیترومایسین، گریدهای مختلف PEG و سوربیتول…………….. 111

4-3-2-1- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 4000        112

4-3-2-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 6000        115

4-3-2-3- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 8000        117

4-3-2-4- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 12000      119

4-3-2-5- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و PEG 20000      121

4-3-2-6- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین و سوربیتول   123

4-3-2-7- بررسی کلی نتایج آزمون انحلال در سیستم های دوتایی (دارو : حامل)……………………………. 125

4-3-3- بررسی طیف مادون قرمز  (IR)نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000……

4-3-4- بررسی طیف آنالیز حرارتی (DSC) نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000….

4-3-5- بررسی طیف تفرق اشعه (XRD) X نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000……

4-3-6- بررسی تصاویر SEM نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد حاوی آزیترومایسین و PEG 6000…….

4-4- بررسی خصوصیات فیزیکی نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی در سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر : سورفکتانت)……… 145

4-4-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی های جامد سه تایی متشکل از آزیترومایسین، 6000 PEG و سورفکتانت………………… 146

4-4-1-1- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 و Poloxamer 407…..

4-4-1-2- بررسی آزمون محلولیت اشباع نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS…………

4-4-1-3- بررسی نتایج کلی آزمون محلولیت اشباع سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر: سورفکتانت)         149

4-4-1-4- بررسی نتایج آزمون محلولیت فازی سیستم های سه تایی (دارو : پلیمر: سورفکتانت)…….. 151

4-4-2- بررسی سرعت انحلال نمونه های پراکندگی های جامد سه تایی متشکل از آزیترومایسین، PEG 6000 و سورفکتانت….. 151

4-4-2-1- بررسي سرعت انحلال نمونه های  پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 وPoloxamer 407

4-4-2-2- بررسي سرعت انحلال نمونه های  پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS…….

4-4-2-3- بررسی کلی نتایج آزمون انحلال در سیستم های سه تایی (دارو: پلیمر: سورفکتانت)……… 158

4-4-3- بررسی طیف مادون قرمز (IR) نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS…

4-4-3- بررسی طیف آنالیز حرارتی (DSC) نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS…..

4-4-5- بررسی طیف تفرق اشعه (XRD) X نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS……………

4-4-6- بررسی تصاویر SEM نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS……..

ح

4-5- نتیجه گیری کلی……………… 178

پيشنهادات………………… 183

منابع………….. 184

چكيده انگليسي

فهرست جداول

جدول 1-1- توصیف میزان محلولیت مواد…………. 8

جدول 1-2- داروهایی که محلولیت پایینی داشته و به روش پراکندگی جامد تهیه شده اند……………… 25

جدول 1-3- انواعی از سیستمهای پراکنده جامد……………………… 27

جدول 1-4- طبقه بندی حامل ها در سیستمهای پراکندگی جامد…….. 53

جدول 1-5- برخی از حلالهای کلاس 1……….. 54

جدول 1-6- برخی از حلالهای کلاس 2………….. 54

جدول 1-7- برخی از حلالهای کلاس 3 که می بایست توسطGMP  یا سایر ابزارهای کنترل کیفی محدود شوند    55

جدول 2-1- نامهای تجاری و اشکال دارویی آزیترومایسین…………………… 67

جدول 3-1- انواع مختلف پلوكسامر و خصوصيات آنها……………… 75

جدول 3-2- ترکیب و نسبت مواد، برای ساخت سیستم های پراکندگی جامد دوتایی (دارو : حامل) 78

جدول 3-3- ترکیب و نسبت مواد، برای ساخت سیستم های پراکندگی جامد سه تایی (دارو : پلیمر : سورفکتانت)    79

جدول 4-1- پیک های شاخص طیف IR آزیترومایسین……. 92

جدول 4-2- پیک های اصلی و با شدت بالای طیف XRD آزیترومایسین………………….. 94

جدول 4-3- نتایج آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 4000

جدول 4-4- نتایج آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 6000

جدول 4-5- نتایج آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 8000

جدول 4-6- نتایج آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 12000

جدول 4-7- نتایج آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 20000

جدول 4-8- نتایج آزمون محلولیت اشباع آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی سوربیتول   107  جدول 4-9- نتایج آزمون محلولیت فازی آزیترومایسین در محلول های حاوی غلظتهای مختلف فزاینده از    هر پنج وزنPEG ….

جدول 4-10- نتایج آزمون محلولیت فازی آزیترومایسین در محلول های حاوی غلظتهای مختلف فزاینده از سوربیتول 111

جدول 4-11- نتایج انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 4000    114

جدول 4-12- نتایج انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 6000    116

جدول 4-13- نتایج انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 8000    118

جدول 4-14- نتایج انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 12000  120

جدول 4-15- نتایج انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 20000 122

جدول 4-16- نتایج  انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی سوربیتول         124

جدول 4-17- داده های کمی حاصل از ترموگرام DSC نمونه منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) و مخلوط فیزیکی مربوطه (PM9) حاوی آزیترومایسین و PEG 6000….

جدول 4-18- درصد کریستالینیتی توده نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) و مخلوط فیزیکی مربوطه (PM9) حاوی آزیترومایسین و6000  PEG….

جدول 4-19- نتایج محلولیت اشباع آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 6000  وPoloxamer 407 .

جدول 4-20- نتایج محلولیت اشباع آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 6000  و SLS…………

جدول 4-21- نتایج آزمون محلولیت فازی آزیترومایسین در محلول های حاوی غلظتهای فزاینده PEG 6000 و غلظت (W/V) %15/0 از انواع سورفکتانت ها…… 151

جدول 4-22- نتایج انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی سه تایی حاوی

PEG 6000 و Poloxamer 407…………

جدول 4-23- نتایج انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی سه تایی حاوی

PEG 6000 وSLS ….

جدول 4-24- داده های کمی حاصل از ترموگرام DSC نمونه منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد  (SD35)و مخلوط فیزیکی مربوطه (PM35) حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS……………

جدول 4-25- درصد کریستالینیتی توده نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد (SD35) و مخلوط فیزیکی مربوطه (PM35) حاوی آزیترومایسین،6000  PEG و  SLS……………

فهرست اشکال

شكل 1-1- نمايي از لايه هاي مرزي و تغييرات غلظت اطراف يك ذره در حال انحلال……………………… 5

شکل 1-2- مقایسه مولکولها در حالتهای بلوری، آمورف و پراکنده………………. 11

شکل 1-3- دسته بندی داروها بر اساس سیستم طبقه بندی Biopharmaceutics…………………

شکل 1-4- شمای کلی از روشهای بهبود انحلال داروهای با محلولیت بسیار پایین………………… 20

شکل 1-5- تغییرات فیزیکی در طی فرآیند پراکندگی جامد…………. 22

شکل 1-6- طبقه بندی سیستمهای پراکندگی جامد بر اساس روش ساخت………. 26

شکل 1-7- شمای کلی از نحوه ساخت و شکل گیری ترکیبات اوتکتیک…………… 29

شکل 1-8- دياگرام فازي يك سيستم اوتكتيك…………… 30

شکل 1-9- دياگرام فازي يك سيستم محلول جامد پیوسته………… 31

شکل 1-10- دياگرام فازي يك محلول جامد غير پيوسته…………….. 32

شکل 1-11- محلول جامد بلوري از نوع جانشيني………. 33

شکل 1-12- محلول جامد بلوري از نوع نفوذي…………… 34

شکل 1-13- محلولهاي جامد نفوذي مولكولهاي كوچك در بخش بلوري يك پليمر…………………………….. 34

شکل 1-14- محلول جامد آمورف………… 35

شکل 1-15- دیاگرام فازی محلول های جامد آمورف…………………. 36

شکل 1-16- روشهای ساخت سیستمهای پراکندگی جامد………………. 39

شکل 1-17- طرحی از دستگاه اکسترودر Twin–Screw….

شکل 1-18- نمودار فازی تک جزیی با سه متغیر فشار – دما – حجم……………. 44

شکل 1-19- طرحی از الکترواسپینینگ……………………… 46

ز

شکل 1-20- الکتروریسی با استفاده از چرخ هاي جمع كننده دوار………….. 47

شکل 1-21- فرايند سه مرحله‌اي شماتیک DELOS……

شکل 2-1- ساختمان شيميايي گسترده آزیترومایسین Amorphous Anhydrous…………..

شكل 3-1- ساختمان شيميايي گسترده (PEG)……………………………… 72

شکل 3-2- ساختمان شيميايي گسترده سوربیتول………………….. 74

شکل 3-3- ساختمان شيميايي گسترده پلوکسامر……………. 74

شكل 3-4- ساختمان شيميايي گسترده SLS………….

شکل 3-5- طیف جذب ماوراء بنفش (UV) آزیترومایسین در بافر فسفات با 0/6 = pH (M 01/0)        80

شکل 3-6- طیف جذب ماوراءبنفش (UV) آزیترومایسین در اتانول…………………………………………………… 81

شکل 3-7- منحنی استاندارد آزیترومایسین در بافر فسفات با 0/6 = pH (M 01/0)…………………..

شکل 4-1- نمودار انحلال ماده اولیه آزیترومایسین در بافر فسفات با 0/6 = pH (M 01/0)………….. 90

شکل 4-2- طیف IR ماده اولیه آزیترومایسین………………………… 91

شکل 4-3- ترموگرام DSC ماده اولیه آزیترومایسین……………… 93

شکل 4-4- طیف XRD ماده اولیه آزیترومایسین……………………… 94

شکل 4-5- تصویر SEM ماده اولیه آزیترومایسین با بزرگنمایی 500 برابر……………………… 95

شکل 4-6- تصویر SEM ماده اولیه آزیترومایسین با بزرگنمایی 2500 برابر……………. 96

شکل 4-7- تصویر SEM ماده اولیه آزیترومایسین با بزرگنمایی 2500 برابر……………….. 97

شکل 4-8- تصویر SEM ماده اولیه آزیترومایسین با بزرگنمایی 5000 برابر………………… 98

شکل 4-9- نمودار انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاویPEG 4000       114

شکل 4-10- نمودار انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 6000    116

شکل 4-11- نمودار انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی  PEG 8000   118

شکل 4-12- نمودار انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی PEG 12000  120

شکل 4-13- نمودار انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی حاوی  PEG 20000 122

شکل 4-14- نمودار انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط حاوی سوربیتول………….. 124

شکل 4-15- طیف IR ماده اولیه آزیترومایسین………………… 131

شکل 4-16- طیف IR پلیمر PEG 6000………

شکل 4-17- طیف IR نمونه مخلوط فیزیکی سیستم های دوتایی (PM9) حاوی آزیترومایسین و

6000 PEG……….

شکل 4-18- طیف IR نمونه منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG……….

شکل 4-19- ترموگرام DSC ماده اولیه آزیترومایسین……………….. 134

شکل 4-20- ترموگرام DSC پلیمر PEG 6000…………….

شکل 4-21- ترموگرام DSC نمونه مخلوط فیزیکی سیستم های دوتایی (PM9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG…………

شکل 4-22- ترموگرام DSC نمونه منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG……

شکل 4-23- مولتی ترموگرام DSC نمونه های منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین و PEG 6000……..

شکل 4-24- طیف XRD ماده اولیه آزیترومایسین……. 138

شکل 4-25- طیف XRD پلیمر PEG 6000…………………. 138

شکل 4-26- طیف XRD نمونه مخلوط فیزیکی سیستم های دوتایی (PM9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG………… 139

شکل 4-27- طیف XRD نمونه منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG…….. 139

شکل 4-28- تصویر SEM نمونه منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG با بزرگنمایی 500 برابر…… 141

شکل 4-29- تصویر SEM نمونه منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG با بزرگنمایی 2500 برابر…………….. 142

شکل 4-30- تصویر SEM نمونه منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG با بزرگنمایی 2500 برابر…………… 143

شکل 4-31- تصویر SEM نمونه منتخب سیستم های دوتایی پراکندگی جامد (SD9) حاوی آزیترومایسین و 6000 PEG با بزرگنمایی 5000 برابر………… 144

شکل 4-32- نمودار انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی سه تایی حاوی

PEG 6000  و Poloxamer 407…….

شکل 4-33- نمودار انحلال آزیترومایسین از پراکندگی های جامد و مخلوط فیزیکی سه تایی حاوی

PEG 6000  وSLS ………..

شکل 4-34- طیفIR  ماده اولیه آزیترومایسین…………………………. 162

شکل 4-35- طیفIR  پلیمر PEG 6000…………

شکل 4-36- طیفIR  سورفکتانتSLS …………

شکل 4-37- طیفIR  نمونه مخلوط فیزیکی سیستم های سه تایی (PM35) حاوی آزیترومایسین، 6000 PEG و SLS……..

شکل 4-38- طیفIR  نمونه منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد (SD35) حاوی آزیترومایسین، 6000 PEG و SLS……….

شکل 4-39- ترموگرام DSC ماده اولیه آزیترومایسین……………….. 166

ش

شکل 4-40- ترموگرام DSC پلیمر PEG 6000…………

شکل 4-41- ترموگرام DSC سورفکتانت SLS……….

شکل 4-42- ترموگرام DSC نمونه مخلوط فیزیکی سیستم های سه تایی (PM35) حاوی آزیترومایسین،  6000 PEG و SLS…….

شکل 4-43- ترموگرام DSC نمونه منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد (SD35) حاوی آزیترومایسین، 6000 PEG و SLS……………………..

شکل 4-44- مولتی ترموگرام DSC نمونه های منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد و مخلوط فیزیکی مربوطه حاوی آزیترومایسین، PEG 6000 و SLS….

شکل 4-45- طیف XRD ماده اولیه آزیترومایسین………………… 170

شکل 4-46- طیف XRD پلیمر PEG 6000…………

شکل 4-47- طیف XRD سورفکتانت SLS…..

شکل 4-48- طیف XRD نمونه مخلوط فیزیکی سیستم های سه تایی (PM35) حاوی آزیترومایسین، 6000 PEG و SLS….

شکل 4-49- طیف XRD نمونه منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد (SD35) حاوی آزیترومایسین،  6000 PEG و SLS………… 172

شکل 4-50- تصویر SEM نمونه منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد (SD35) حاوی آزیترومایسین، 6000 PEG و SLS با بزرگنمایی 500 برابر…….. 174

شکل 4-51- تصویر SEM نمونه منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد (SD35) حاوی آزیترومایسین، 6000 PEG و  SLSبا بزرگنمایی 2500 برابر………… 175

شکل 4-52- تصویر SEM نمونه منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد (SD35) حاوی آزیترومایسین، 6000 PEG و SLS با بزرگنمایی 2500 برابر……….. 176

شکل 4-53- تصویر SEM نمونه منتخب سیستم های سه تایی پراکندگی جامد (SD35) حاوی آزیترومایسین، 6000 PEG و  SLSبا بزرگنمایی 5000 برابر………………. 177

راهنمای خرید و دانلود فایل

برای پرداخت، از کلیه کارتهای عضو شتاب میتوانید استفاده نمائید.

بعد از پرداخت آنلاین لینک دانلود فعال و نمایش داده میشود ، همچنین یک نسخه از فایل همان لحظه به ایمیل شما ارسال میگردد.

در صورت بروز  هر مشکلی،میتوانید از طریق تماس با ما  پیغام بگذارید و یا در تلگرام با ما در تماس باشید، تا شکایت شما مورد بررسی قرار گیرد.

برای دانلود فابل روی دکمه خرید و دانلود  کلیک نمایید.